- Введение
- Основные направления работы Revel Pharmaceuticals
- Мнение эксперта
- Технологии
- Основная технология: Инженерные ферменты для реверсии молекулярных повреждений
- Ключевое отличие
- Ферменты для борьбы с модификациями белков
- Механизм гиперцитруллинирования
- Вехи и валидация
- Конвейер разработок
- Преимущества терапии Revel
- Дополнительные преимущества терапии для ревматоидного артрита
- Коммерциализация
- Целевой рынок
- Путь к рынку
- Заключение
Введение
В области геропротекции и биотехнологий, направленных на продление здоровой жизни, особое внимание уделяется устранению молекулярных повреждений, накапливающихся в организме с возрастом. Эти повреждения, такие как конечные продукты гликирования (AGEs), способствуют развитию целого ряда возрастных заболеваний и ускоряют процессы старения. Компания Revel Pharmaceuticals разрабатывает новаторские ферментные терапии, нацеленные на обращение вспять этих деструктивных химических модификаций, предлагая новый подход к восстановлению здоровья на молекулярном уровне.
Основные направления работы Revel Pharmaceuticals
Цель компании: Восстановление на молекулярном уровне, устранение основных причин старения и болезней.
Основная цель Revel Pharmaceuticals заключается в разработке ферментов, способных обращать вспять деструктивные химические изменения, которые прогрессивно затрагивают всё большую долю молекул в организме с возрастом.
Мнение эксперта
Revel Pharmaceuticals исследует терапевтический потенциал белка klotho, ассоциированного с долголетием и когнитивным здоровьем. Доклинические данные указывают на возможность улучшения синаптической пластичности и защиты от нейродегенерации. Однако клиническая эффективность у человека ещё не подтверждена в крупных исследованиях. Пациентам целесообразно фокусироваться на доказанных методах поддержки когнитивного здоровья: контроль артериального давления, когнитивная активность, средиземноморский тип питания, качественный сон, управление стрессом. Инновационные терапии станут доступными только после прохождения всех этапов клинических испытаний и регуляторной регистрации.
Максакова Светлана Александровна — Кардиолог, Терапевт
Технологии
Основная технология: Инженерные ферменты для реверсии молекулярных повреждений
Revel Pharmaceuticals занимается разработкой инженерных ферментов, способных обращать вспять вредные химические изменения, накапливающиеся с возрастом. К наиболее известным из этих деструктивных модификаций относятся конечные продукты усовершенствованного гликирования (AGEs), примером которых является карбоксиметиллизин (CML).
- Принцип действия: Ферменты, разрабатываемые Revel, нацелены на конкретные молекулярные повреждения, восстанавливая исходное состояние молекул.
- Пример CML: На схеме показано, как лизин, аминокислота, может подвергаться гликированию с образованием CML, что является одним из проявлений старения. Ферментативная терапия направлена на обращение этого процесса, возвращая молекулу в ее функциональное состояние.
Ключевое отличие
Revel Pharmaceuticals разрабатывает ферменты, способные обращать вредные химические модификации, накапливающиеся с возрастом. Компания первой продемонстрировала возможность удаления специфических конечных продуктов усовершенствованного гликирования (AGEs) из белков.
Ферменты для борьбы с модификациями белков
Многие заболевания и возрастные дисфункции частично вызваны накоплением таких химических модификаций, которые могут оказывать деструктивное воздействие через многочисленные механизмы.
- Механические свойства тканей: Хорошо известные примеры включают изменения механических свойств внеклеточного матрикса из-за сшивок AGEs (что может проявляться повышенной жесткостью тканей).
- Воспаление: Повышенные уровни воспаления также связаны с активацией рецепторов для AGEs (RAGE).
- Ревматоидный артрит: Оценивается, что 70% случаев ревматоидного артрита обусловлены гиперцитруллинированием. Это состояние может быть вызвано генетическими или экологическими факторами, повышающими активность ферментов пептидиларигинин-дииминазы (PADI), которые цитруллинируют белки. В результате запускается иммунная реакция, приводящая к воспалению и разрушению суставов.
Механизм гиперцитруллинирования
- Триггер (гены, окружающая среда): Внешние и внутренние факторы могут инициировать процесс.
- Гиперцитруллинирование (вызванное PADI, секретируемыми во время NETosis/воспаления): Ферменты PADI, связанные с воспалительными процессами, приводят к цитруллинированию белков.
- Анти-Cit антитела: Иммунная система может вырабатывать антитела к цитруллинированным белкам (ACPA).
- Воспаление и разрушение суставов: Это приводит к хроническому воспалению и деструкции суставной ткани, сопровождаясь повышением уровня цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6.
Вехи и валидация
- Первое обращение CML на белках: Revel продемонстрировала первое в истории обращение CML на множественных участках белков, а также улучшение в 1 миллион раз в отношении очистки свободной CML по сравнению с уровнем, существовавшим на момент основания компании (по состоянию на 2019 год).
- Грантовое финансирование: Компания получила 3,5 миллиона долларов США в виде грантового финансирования от NIH (Национальные институты здравоохранения США).
Конвейер разработок
Revel Pharmaceuticals разрабатывает ряд терапевтических средств, нацеленных на различные молекулярные повреждения, связанные со старением и заболеваниями:
- Модификация повреждений:
- CML (AGE): Нацеливание на карбоксиметиллизин, конечный продукт гликирования, для лечения диабетической ретинопатии (DR) и ревматоидного артрита (RA).
- Цитруллин: Разработка терапии для ревматоидного артрита (RA), связанной с гиперцитруллинированием.
- Карбамилирование: Потенциальное применение при сердечно-сосудистых заболеваниях.
- Глюкозопан (AGE сшивки): Нацеливание при сердечно-сосудистых заболеваниях и пресбиопии.
- MG-H1 (AGE): Перспективно для нейродегенеративных заболеваний и старения мозга.
- Планируемое расширение:
- Сердечно-сосудистые заболевания, старение кожи.
- Системное воспаление, ревматоидный артрит.
- Системное уплотнение тканей, старение кожи.
- Нейродегенерация / Старение мозга.
Преимущества терапии Revel
Терапевтические средства Revel Pharmaceuticals первого в своем классе разработаны для совместимости и комплементарности с существующими стандартами лечения выбранных показаний. Важно отметить, что поскольку AGEs и другие химические модификации накапливаются медленно, терапии Revel потребуют менее частого дозирования по сравнению с другими методами лечения, периодически устраняя первопричину заболевания.
- Сравнение с другими подходами:
- Таргетирование RAGE: Этот подход не решает проблему накопления AGEs и их негативного влияния на свойства внеклеточного матрикса.
- Замедление образования AGEs: Этот метод не удаляет уже существующие AGEs.
- Оба эти подхода требуют более частого дозирования по сравнению с ферментативным удалением AGEs, предлагаемым Revel.
Дополнительные преимущества терапии для ревматоидного артрита
- Менее частое дозирование и устранение первопричины: Терапия устраняет цитруллин - провоспалительный стимул.
- Неиммуносупрессивная: Терапия не подавляет иммунную систему.
- Отсутствие токсичности: В отличие от попыток ингибирования ферментов PADI (ответственных за цитруллинирование), которые сопряжены с токсичностью из-за сложности избирательного воздействия на нужные изоформы PADI, терапия Revel является более безопасной.
- Стадии разработки: Открытие (Discovery) -> Оптимизация лидера (Lead Optimization) -> Доклиническая (Preclinical) -> IND (Заявка на новое лекарственное средство) -> Фаза I.
Коммерциализация
Целевой рынок
Revel Pharmaceuticals нацелена на применение инженерных ферментов для обращения вспять различных типов химических модификаций, тем самым охватывая множество высокоценных показаний с общим адресуемым рынком (TAM), превышающим 100 миллиардов долларов США. Только для ревматоидного артрита TAM оценивается в 6,4 миллиарда долларов США в год в США.
Путь к рынку
Стратегия команды заключается в том, чтобы первоначально сосредоточиться на обращении наиболее “податливых” химических модификаций (например, цитруллина и CML) для подтверждения своей технологии и начала получения дохода, прежде чем переходить к более сложным мишеням.
Заключение
Revel Pharmaceuticals представляет собой перспективную компанию в области биотехнологий, разрабатывающую инновационные ферментные терапии, направленные на устранение фундаментальных причин старения и возрастных заболеваний. Их уникальный подход к обращению вспять молекулярных повреждений, таких как конечные продукты гликирования (AGEs) и цитруллин, открывает новые возможности для лечения таких состояний, как диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит и сердечно-сосудистые заболевания. Демонстрируя первое в истории обращение CML на белках и получая значительное грантовое финансирование, Revel Pharmaceuticals подтверждает научную обоснованность своих разработок. Благодаря потенциалу для менее частого дозирования, комплементарности с существующими методами лечения и устранению первопричины заболеваний, терапии Revel имеют все шансы стать прорывными решениями на рынке, способствуя увеличению продолжительности здоровой жизни.
