Передовые технологии замедления старения: NewLimit

Содержание

1. Введение
2. Основные направления работы NewLimit
3. Технологии
4. Основная технология: Высокопроизводительное перепрограммирование клеток
5. Ключевое отличие
6. Подход NewLimit для исследования комбинаторного пространства TF
7. Основная технология: Функциональные тесты и клиническая траектория
8. Вехи и валидация
9. Коммерциализация
10. Заключение

Введение

В современной биологии и медицине одной из ключевых задач является поиск методов, способных обратить вспять или замедлить процессы старения. Эпигенетическое программирование клеток открывает новые возможности для омоложения организма на клеточном уровне, что может значительно продлить период здоровой жизни. Компания NewLimit находится на переднем крае этих исследований, разрабатывая инновационные подходы для безопасного и эффективного омоложения клеток без риска неоплазии.

Основные направления работы NewLimit

Цель компании: Продление здорового периода жизни.

Основная цель NewLimit заключается в эпигенетическом перепрограммировании клеток в более молодое состояние, что способствует продлению здорового периода жизни человека.

Технологии

Основная технология: Высокопроизводительное перепрограммирование клеток

NewLimit разработала высокопроизводительный многоэтапный подход для эффективного исследования комбинаторного пространства факторов транскрипции (TF). Цель компании – выявить новые наборы факторов транскрипции, которые могут безопасно омолаживать клетки без риска неоплазии, присущего существующим комбинациям, таким как факторы Яманаки.

Многоэтапный процесс:

1. Первый этап: Проведение недорогого ансамблевого пулингового скрининга для каждого интересующего типа клеток. Пул штрихкодированных факторов транскрипции вводится в клетки, и в каждой из тысяч стареющих клеток временно индуцируется экспрессия случайного подмножества этих факторов. Затем клетки сортируются на основе функциональных тестов, и с помощью штрихкодов определяются наборы факторов транскрипции, которые чаще встречаются в функциональной группе клеток.
2. Второй этап: Наиболее перспективные комбинации факторов транскрипции тестируются на этапе одноклеточного пулингового скрининга. Здесь они снова временно экспрессируются в клетках, после чего каждая клетка индивидуально профилируется с использованием одноклеточных мультиомиксных методов для определения эпигенетических, транскриптомных и других эффектов полученных факторов транскрипции.
3. Третий этап: Наборы факторов транскрипции, которые демонстрируют наиболее выраженное мультиомиксное омоложение, отбираются как “хиты” и продвигаются на следующий этап, где с использованием масштабируемых функциональных тестов определяется их влияние на значимые биологические функции.

Ключевое отличие

NewLimit разработала новую и чрезвычайно высокопроизводительную платформу для скрининга комбинаций факторов транскрипции на предмет омолаживающих эффектов. Их подход использует технологии, начиная от одноклеточных мультиомиксных методов, масштабируемых функциональных тестов и заканчивая машинным обучением, чтобы сделать ранее недоступное комбинаторное пространство наборов факторов транскрипции управляемым.

Подход NewLimit для исследования комбинаторного пространства TF

NewLimit использует многоступенчатую стратегию для исследования огромного количества возможных комбинаций факторов транскрипции:

1. In Silico Скрининг: Начальный этап включает компьютерное моделирование, позволяющее отсеять миллиарды гипотетических комбинаций и оставить только наиболее перспективные.
2. Ансамблевый Пулинговый Скрининг: На этом этапе анализируется порядка 100,000 комбинаций факторов транскрипции, что позволяет существенно сузить круг потенциальных кандидатов.
3. Одноклеточный Пулинговый Скрининг: Используя одноклеточные методы секвенирования, NewLimit анализирует около 1,000 комбинаций, определяя их влияние на клетки с высокой точностью.
4. Функциональные Тесты: На этом этапе около 100 комбинаций проходят проверку на их влияние на биологические функции клеток.
5. Доклинические Модели: Наиболее перспективные комбинации тестируются на специфичных для показаний доклинических моделях, чтобы определить их эффективность и безопасность.

Основная технология: Функциональные тесты и клиническая траектория

Используемые функциональные тесты напрямую связаны с биологией заболеваний, предпочтительно с той, которая, как известно, предсказывает результаты лечения в доклинических моделях. Примеры включают профиль высвобождения цитокинов Т-клетками, фиброзное отложение внеклеточного матрикса гепатическими звездчатыми клетками или гипертрофию мышечных клеток до и после перепрограммирования с использованием комбинаций факторов транскрипции. Наиболее перспективные комбинации, показывающие положительные результаты в функциональных тестах, затем проходят валидацию в качестве ведущих кандидатов в специфичных для показаний моделях in vivo. Комбинации факторов транскрипции, которые доказывают свою способность значимо модифицировать течение заболевания в условиях in vivo, становятся кандидатами для клинических испытаний.

На протяжении всех этапов NewLimit использует собранные данные и знания о биологии факторов транскрипции для обучения моделей машинного обучения, которые связывают факторы транскрипции с мультиомиксными показателями и функциональными эффектами. Эти модели затем используются для предсказания, какие комбинации факторов транскрипции с наибольшей вероятностью приведут к безопасному омоложению (скрининг in silico), тем самым информируя выбор факторов транскрипции для следующей итерации лабораторного скрининга. Модели также способны предсказывать вероятные функциональные последствия мультиомиксных эффектов, вызываемых наборами факторов транскрипции, что улучшает способность команды выбирать только наиболее перспективные кандидаты для функциональной валидации, еще больше повышая эффективность их подхода.

Вехи и валидация

• Оптимизация подхода: С момента начала экспериментов в 2022 году NewLimit оптимизировала многие аспекты своего подхода, увеличив производительность скрининга на несколько порядков.
• Высокопроизводительный скрининг: Продемонстрирована способность тестировать сотни наборов факторов транскрипции в одной лунке и тысячи в одном эксперименте.
• Скрининг в Т-клетках: Проведен скрининг тысяч наборов факторов транскрипции в Т-клетках.
• Новые комбинации: Выявлены новые комбинации факторов транскрипции, которые увеличивают функциональную активность стареющих Т-клеток.
• Функциональные тесты для гепатоцитов: Разработаны несколько тестов для измерения функционального возраста гепатоцитов.
• LNP-мРНК формулы: Разработаны собственные LNP-мРНК формулы для тестирования факторов транскрипции in vivo, которые соответствуют лучшим в своем классе показателям доставки в гепатоциты.

Коммерциализация

NewLimit изначально намерена коммерциализировать омолаживающие комбинации факторов транскрипции для использования в специфических показаниях заболеваний, прежде чем расширять их применение на процесс старения в целом. В соответствии с этой стратегией, они в настоящее время занимаются омоложением Т-клеток для иммунологических состояний, а также омоложением гепатоцитов для стимуляции регенерации печени.

Заключение

NewLimit представляет собой новаторский подход к омоложению клеток, используя передовые технологии высокопроизводительного скрининга и машинного обучения. Их методология позволяет эффективно исследовать огромное комбинаторное пространство факторов транскрипции, выявляя безопасные и эффективные комбинации для омоложения клеток без риска неоплазии. Успешные результаты в скрининге Т-клеток и разработка функциональных тестов для гепатоцитов подчеркивают потенциал компании в создании терапевтических решений для различных возрастных заболеваний. Стратегия NewLimit, направленная на коммерциализацию омолаживающих терапий сначала для специфических заболеваний, а затем для широкого применения в борьбе со старением, открывает новые горизонты в продлении здорового периода жизни. Использование машинного обучения для оптимизации процесса скрининга и предсказания эффективных комбинаций факторов транскрипции делает подход NewLimit особенно перспективным и масштабируемым.